圖片來源于瑞典皇家科學(xué)院
2018年的諾貝爾化學(xué)獎授予了弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），喬治·史密斯（George Smith）和格雷格·保羅·溫特（Gregory Paul Winter），表彰他們在酶的定向進(jìn)化，以及多肽與抗體的噬菌體展示技術(shù)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。
雖然化學(xué)獎授予了3個在生物學(xué)領(lǐng)域有突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家這事兒挺稀奇的，但是這種跨界卻也無可厚非，表面上看上去毫無關(guān)聯(lián)，但內(nèi)核卻息息相通，這些創(chuàng)新技術(shù)的背后都是亙古不變的生物生存法則——進(jìn)化，而進(jìn)化的本質(zhì)在化學(xué)層面上就是基因變異，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)在分子層面上發(fā)生改變，產(chǎn)生新的物種，造就豐富多彩的世界。成功者上位曰為“進(jìn)化”，失敗者則出局淹沒在浩瀚的歷史長河中，這就是自然法則。三位科學(xué)家的偉大之處就是巧妙的利用了自然法則，不僅向自然學(xué)習(xí)，更超越了自然，應(yīng)用這個法則來造福蕓蕓眾生。其中，Frances發(fā)明的“定向進(jìn)化”（Directed Evolution）技術(shù)通過對野生酶進(jìn)行基因工程改造，實現(xiàn)了酶的定向進(jìn)化，可高效獲得符合不同應(yīng)用場景所需的酶；而George和Gregory的主要貢獻(xiàn)是開發(fā)了一種叫做“噬菌體展示”（Phage Display）的技術(shù)，利用噬菌體來表達(dá)感興趣的基因，進(jìn)而對這些蛋白質(zhì)進(jìn)行高效篩選和進(jìn)化，用于更好的開發(fā)抗體藥物。
你可能會覺得這些技術(shù)聽上去都挺高大上的，但和我們的生活有什么關(guān)聯(lián)呢？遠(yuǎn)的不說，今天就來詳細(xì)解析一下“定向進(jìn)化”技術(shù)及其在新一代測序技術(shù)（NGS）上的小應(yīng)用。
眾所周知，當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)已經(jīng)跨入了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine）時代，和“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”（Empirical Medicine，第一代）及“循證醫(yī)學(xué)”（Evidence-based Medicine，第二代）所不同的是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)非常強調(diào)個體化的精準(zhǔn)診斷和治療，同病可異治（Umbrella Trial），異病也可同治（Basket Trial），前者追尋相似的疾病表征下是否有不同的基因驅(qū)動機(jī)制以及因人而異的治療策略，使患者得到更適合的治療；后者則關(guān)注不同疾病背后是否有相同的基因驅(qū)動機(jī)制以及有沒有現(xiàn)有的治療手段可以應(yīng)用，讓患者得到更及時的治療。但無論是同病異治還是異病同治，都離不開NGS技術(shù)的崛起和進(jìn)步，毫不夸張的說，沒有NGS技術(shù)就沒有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
同樣，NGS技術(shù)也離不開幾個核心的基礎(chǔ)技術(shù)，高保真聚合酶就是其中的“關(guān)鍵先生”之一，而我們今天的主角——定向進(jìn)化——就是獲得高性能高保真聚合酶的技術(shù)保障，業(yè)內(nèi)目前普遍認(rèn)可的 KAPA HiFi 系列高保證聚合酶的誕生即得益于“定向進(jìn)化”的強大威力。